I ricercatori Telethon Luis Galietta e Alessandra Ghigo fanno il punto sui progressi della ricerca sulla malattia che toglie il respiro e sui loro progetti in corso.
Storia della sopravvivenza e svolta della medicina
«Quando la fibrosi cistica venne ufficialmente descritta per la prima volta, tra gli anni Quaranta e Cinquanta del secolo scorso, l’aspettativa di vita dei pazienti andava di poco oltre l’infanzia, intorno ai 20 anni. Negli ultimi vent’anni circa, però, qualità e prospettive di vita sono migliorate in modo sensibile, con un’aspettativa di sopravvivenza che oggi arriva a superare i 40 anni. Merito dei progressi nei trattamenti dei sintomi della malattia, mentre dalla rivoluzione dei farmaci molecolari, a partire dal 2012, ci si aspetta una svolta davvero epocale.
«L’aspettativa di sopravvivenza per i pazienti con fibrosi cistica oggi arriva a superare i 40 anni, mentre prima si fermava ai 20». La traiettoria sulle prospettive di ricerca per la fibrosi cistica tracciata da Alessandra Ghigo è decisamente carica di speranza. «Sono profondamente convinta che stiamo vivendo anni di svolta e altrettanto grata di poter contribuire con il mio lavoro di ricercatrice. È un’emozione incredibile ascoltare pazienti che raccontano di essere usciti dalla lista d’attesa per il trapianto di polmone dopo aver cominciato l’assunzione dei nuovi farmaci molecolari».
Meccanismi della fibrosi cistica e ruolo del gene CFTR
La ricerca individua come causa della malattia mutazioni del gene CFTR, che si traducono nel malfunzionamento della proteina omonima. È una proteina che si trova normalmente sulla membrana cellulare, dove regola il trasporto di ioni tra l’interno e l’esterno della cellula. A seguito delle mutazioni, la proteina non si trova più dove dovrebbe o non regola più questo trasporto in modo ottimale. Come risultato, alcune secrezioni dell’organismo, in particolare muco bronchiale e succo pancreatico, diventano molto più dense del normale, provocando danni progressivi all’apparato respiratorio e a quello digestivo.
«L'accumulo di muco, inoltre, favorisce la colonizzazione in particolare dell'epitelio respiratorio da parte di batteri», spiega Luis Galietta. «I pazienti con fibrosi cistica sono soggetti a infezioni ricorrenti e potenzialmente pericolose».
Trattamenti storici e la rivoluzione molecolare
Per molto tempo gli interventi erano centrati sui sintomi: fisioterapia, riabilitazione respiratoria e aerosol, antibiotici, vitamine ed enzimi pancreatici, fino al trapianto di polmoni in casi avanzati. Le cose però sono cambiate con l’approvazione del primo farmaco specifico per il difetto molecolare responsabile della malattia, l’ivacaftor, nel 2012. Si tratta di un correttore che stabilizza la proteina mutata permettendole di recuperare la funzione, anche se funziona solo in una piccola percentuale di pazienti.
Nel 2015 e nel 2018 sono state approvate nuove combinazioni di correttori: lumacaftor + ivacaftor (Orkambi) e tezacaftor + ivacaftor (Symdeko), efficaci nel 70-90% dei pazienti portatori della mutazione F508del. Nel 2019 arriva una modulazione tripla (Kaftrio: iavacaftor/elexacaftor/tezacaftor), che risulta molto più efficace. È disponibile anche in Italia e, a fine giugno scorso, l’Agenzia italiana del farmaco ha annunciato la totale rimborsabilità da parte del Servizio Sanitario Nazionale.
Prospettive per i pazienti che non rispondono ai modulatori
«C’è ancora una parte di pazienti che non risponde alle terapie molecolari disponibili e che in Italia si stima intorno al 30%. Circa un paziente su tre» precisa Ghigo. Come spesso accade nella scienza, si tratta di un progetto partito da lontano: «Da più di dieci anni il mio laboratorio si occupava di ricerca di base sui segnali usati dalle cellule per comunicare tra di loro. Avevamo individuato un enzima fondamentale nel cuore per mantenere bassi i livelli di una molecola coinvolta nella contrattilità del cuore (cAMP). Se questo enzima funziona male, i livelli di cAMP aumentano e questo può causare scompenso cardiaco. Dagli studi sul cuore a quelli sul polmone il passaggio è stato relativamente veloce. Se in ambito cardiaco avere livelli elevati di cAMP può essere un problema, in ambito polmonare può invece essere un vantaggio perché comporta rilassamento delle vie aeree».
Quindi è stato sviluppato un peptide inibitore di quell’enzima, studiato per aumentare l’efficacia dei modulatori di CFTR esistenti. «Di recente abbiamo avviato una startup proprio per promuovere lo sviluppo come farmaco di questo peptide: ora stiamo conducendo test preclinici di sicurezza e tollerabilità e speriamo sia possibile avviare una sperimentazione clinica in combinazione con i modulatori di CFTR già l’anno prossimo».
Strategie alternative e diagnosi a 50 anni
La ricerca valuta anche l’utilità di bersagli diversi dalla CFTR mutata, per migliorare le condizioni dei pazienti che non beneficiano delle terapie esistenti. «Stiamo per esempio lavorando su una proteina chiamata ATP12A, deputata al trasporto di acidi sulla superficie degli epiteli e che pensiamo possa avere un ruolo deleterio nei pazienti con fibrosi cistica. Si cercano inibitori che potrebbero attenuarne l’azione».
Un altro progetto esamina una nuova possibile classe di correttori molecolari della proteina CFTR mutata. Galietta sta lavorando all’identificazione di nuove strategie terapeutiche per pazienti con mutazioni che producono una proteina tronca, cioè non completamente formata. «Stiamo cercando di aggirare l’ostacolo con combinazioni differenti di composti che potrebbero promuovere la sintesi della proteina completa».
Diagnosi precoce, screening e gestione multidisciplinare
La diagnosi si basa su una combinazione di sintomi clinici, esami strumentali, test genetici e test del sudore. Il test del sudore misura la quantità di cloro nel sudore, elevata nei pazienti FC. Lo screening neonatale consente l’individuazione precoce mediante un prelievo di sangue dal tallone del neonato. I modulatori del CFTR sono farmaci che correggono o potenziano la proteina difettosa, permettendole di funzionare quasi normalmente. L’accesso a queste terapie è ampiamente esteso in Italia: quasi tutti i pazienti con mutazioni non di Classe I possono beneficiare di Kaftrio/Kalydeco o Alyftrek, con disponibilità diversa a seconda dell’età.
La gestione della fibrosi cistica nell’età adulta richiede un approccio multidisciplinare e centri specializzati, perché infezioni respiratorie croniche e complicanze extra-pulmone possono presentarsi dopo i 50 anni. L’attenzione non riguarda solo i polmoni, ma anche l’apparato digerente, le ossa e il fegato, e include supporto psicologico come parte integrante della cura.
Situazione attuale in Italia e nel mondo
In Italia, l’età media dei pazienti con fibrosi cistica si sta alzando: oggi una parte significativa della popolazione vive oltre i 50 anni, e molti superano i 65 anni.
Circa 6-8 mila persone con fibrosi cistica in Italia, migliaia in Europa e centinaia di migliaia nel mondo convivono con la patologia grazie ai progressi scientifici e alle politiche sanitarie mirate.