Gli anticorpi, o immunoglobuline, sono proteine prodotte dai linfociti B (un tipo di cellule del sistema immunitario). Ogni anticorpo è capace di riconoscere uno specifico antigene, ossia un particolare sito presente per esempio sulla superficie di un patogeno o di una cellula tumorale, e di formare un legame con questo.Il legame tra un anticorpo e il proprio antigene fa parte della risposta immunitaria acquisita, in genere preceduta dalle azioni del sistema immunitario innato. Quest’ultima è una forma di difesa più antica e generalista, che coinvolge cellule come i macrofagi, numerosi processi infiammatori e il rilascio di molecole come le citochine. Queste ultime, insieme anche a cellule come le cosiddette Treg, ossia linfociti T regolatori, sono in grado di richiamare i linfociti B nel sito di infiammazione, dove si trova per esempio un’infezione o un tumore. Il richiamo serve anche da stimolo affinché i linfociti B producano grandi quantità di anticorpi specifici per il “nemico” da legare e distruggere.Capire quali sono i numerosi e diversi antigeni presenti sulla superficie di ogni cellula tumorale può consentire di sviluppare specifici anticorpi monoclonali, ovvero anticorpi prodotti in laboratorio in modo che leghino in maniera selettiva un singolo antigene. Sono detti “monoclonali” perché sono prodotti a partire da un solo clone, a differenza di quanto avviene con gli anticorpi policlonali, prodotti a partire da cloni diversi.
Anticorpi monoclonali: cosa sono e come si usano nel cancro
Gli anticorpi monoclonali rientrano nel novero delle terapie mirate contro il cancro, anche dette a bersaglio molecolare (in inglese “targeted therapy”). Oggi sono utilizzati comunemente, da soli in alcuni casi oppure in combinazione con altri agenti antitumorali come i chemioterapici. Gli anticorpi monoclonali sono anche alla base delle recenti immunoterapie dirette contro i cosiddetti checkpoint immunitari, molecole che, se inibite, possono permettere al sistema immunitario di attaccare con maggiore efficacia il cancro.Come gli anticorpi monoclonali aiutano a curare il cancroGli anticorpi monoclonali possono essere di diversi tipi in base al modo in cui agiscono. In ambito oncologico, grazie agli anticorpi monoclonali si può:Attaccare e distruggere direttamente le cellule tumorali;bloccare la proliferazione tumorale. In questo caso l’antigene a cui si lega l’anticorpo è una proteina espressa primariamente dalle cellule tumorali di uno specifico tipo di cancro ed anche responsabile della proliferazione. Grazie al legame tra l’anticorpo e questo tipo di antigene si impedisce alle cellule malate di continuare a moltiplicarsi. Questo meccanismo è alla base per esempio del trastuzumab (anti-HER2), un farmaco usato molto di frequente contro i tumori della mammella che esprimono il recettore HER2; sfruttare la capacità di legame selettivo tra anticorpo e antigene tumorale per indirizzare i farmaci antitumorali, come chemioterapici o radioterapici, direttamente sulle cellule malate, per aumentare l’efficacia dei trattamenti. Questo accade per esempio con i cosiddetti immuno-coniugati, in cui all’anticorpo monoclonale viene aggiunto un farmaco; scatenare una risposta del sistema immunitario per far sì che esso riesca ad aggredire la cellula tumorale; inibire la crescita dei vasi sanguigni che alimentano il tumore. Esistono per esempio specifici anticorpi monoclonali diretti contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare; bloccare gli inibitori del sistema immunitario che ne frenano la risposta contro il tumore. Stiamo parlando dei cosiddetti inibitori dei checkpoint immunitari, che costituiscono il cuore dell’approccio immunoterapico al trattamento di alcuni tipi di cancro; avvicinare le cellule del sistema immunitario alle cellule tumorali, per aiutare le prime ad attaccare le seconde. L’obiettivo in questo caso è potenziare la capacità del sistema immunitario di distruggere le cellule cancerose, portando più vicini gli attori principali dell’azione da compiere. Il blinatumomab è uno di questi farmaci, usato contro alcune forme di leucemia. Esso è bispecifico perché è in grado di legare due diversi tipi di antigene: uno è il CD19, una proteina presente sulla superficie delle cellule cancerose, mentre il secondo è CD3, una proteina che si trova sui linfociti T. Grazie all’avvicinamento permesso dall’anticorpo, le cellule tumorali e immunitarie sono avvicinate a sufficienza da aiutare le ultime a distruggere le cellule malate.
Anticorpi monoclonali e immunoterapia
Abbiamo già anticipato che alcuni anticorpi monoclonali sono coinvolti nelle cosiddette immunoterapie. Per esempio, sono anticorpi monoclonali alcuni inibitori dei cosiddetti checkpoint immunitari, ovvero proteine che si trovano sulla superficie dei globuli bianchi e frenano la risposta immunitaria affinché non si protragga oltre il dovuto, causando infiammazione e danni all’organismo. Il cancro può interferire con i checkpoint immunitari facendo sì che i linfociti non reagiscano contro il tumore. Anticorpi monoclonali come il nivolumab (anti-PD1) possono rimuovere tali freni, ripristinando la risposta immunitaria contro il tumore.Gli inibitori dei checkpoint immunitari stanno cambiando la prognosi di alcuni tipi di tumore. Tuttavia, i freni del sistema immunitario sono numerosi, e non tutti i checkpoint immunitari purtroppo hanno ancora il “proprio” anticorpo monoclonale. I farmaci oggi in commercio sono in particolare mirati contro la proteina PD-1 (cemiplimab, dostarlimab, nivolumab e pembrolizumab), PD-L1 (durvalumab, atezolizumab e avelumab) o CTLA-4 (ipilimumab e tremelimumab), anche se ve ne sono molti altri in sperimentazione. I primi risultati in termini di aumento della sopravvivenza sono stati ottenuti contro il melanoma in fase metastatica e contro tumore del polmone già trattati con la chemioterapia, ma nel giro di pochi anni le indicazioni degli anticorpi diretti contro i checkpoint immunitari sono aumentate notevolmente.
Tipi di anticorpi monoclonali
Gli anticorpi monoclonali possono essere progettati in diversi modi a seconda dell’obiettivo terapeutico.Gli anticorpi monoclonali “nudi” non contengono nulla tranne l’anticorpo stesso, ovvero non sono legati né a farmaci né a materiale radioattivo. Hanno soltanto lo scopo di legarsi a uno specifico antigene sulle cellule cancerose (o ad altri tipi di proteine nel caso il bersaglio non sia il cancro, per esempio in caso di una malattia autoimmune come l’artrite reumatoide, la prima per cui è stato approvato un anticorpo monoclonale). Sono la categoria più comune di anticorpi monoclonali. Come si è visto, possono agire stimolando il sistema immunitario o dirigendolo verso le cellule malate.Gli anticorpi monoclonali coniugati sono invece associati a un farmaco chemioterapico o a un isotopo radioattivo, e hanno l’obiettivo di trasportare direttamente le sostanze terapeutiche nelle cellule cancerose, evitando così di colpire le cellule sane.Gli anticorpi bispecifici, biclonali o bifunzionali sono in grado di riconoscere due diversi antigeni. In tal caso l’obiettivo è attaccarsi contemporaneamente ad antigeni differenti, presenti, per esempio gli uni sulle cellule cancerose e gli altri sui linfociti T del sistema immunitario. In tal modo che questi ultimi, avvicinandosi alle cellule cancerose riescono meglio a combatterle. Un esempio è il blinatumomab, usato nel trattamento di alcuni tipi di leucemia.
Anticorpi monoclonali nel tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
Da anni anche il trattamento standard di numerose neoplasie solide comprende l’impiego di anticorpi monoclonali. Per esempio, nei pazienti affetti da carcinoma del colon avanzato il trattamento standard comprende la chemioterapia combinata con un anticorpo monoclonale diretto contro l’Epidermal Growth Factor Receptor (il cetuximab oppure il panitumumab) o con un anticorpo diretto contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (il bevacizumab). Quest’ultimo agisce contro l’angiogenesi, ovvero la produzione di vasi sanguigni che rappresenta un fattore importante per la crescita e la proliferazione di molti tipi di tumore. Infatti, è stato impiegato in varie neoplasie oltre che contro quella del colon-retto, per esempio contro i tumori del polmone, del rene e della cervice uterina.Il trastuzumab (anticorpo monoclonale anti-HER2) è probabilmente uno dei farmaci che più ha rivoluzionato il trattamento del tumore della mammella, in particolare dei casi di tipo HER2-positivo, in genere più difficili da trattare di altre forme di tumore del seno. Usato dalla fine del Novecento nei casi metastatici, dal 2005 è diventato parte importante del trattamento dei casi diagnosticati in stadio precoce, modificando sostanzialmente la prognosi dei casi HER2-positivi. Il trastuzumab è stato poi impiegato anche nei casi di tumore dello stomaco HER2-positivi.Negli ultimi anni, gli anticorpi monoclonali coniugati, cioè combinati con altri farmaci come alcuni chemioterapici, stanno producendo risultati molto importanti in numerose neoplasie solide. Per esempio, il trastuzumab emtansine (TDM1) e il trastuzumab deruxtecan sono diventati parte del trattamento standard del tumore della mammella HER2-positivo, mentre l’enfortumab vedotin ha prodotto risultati interessanti nei pazienti affetti da tumore della vescica. È probabile che questi farmaci nei prossimi anni acquisiranno uno spazio progressivamente crescente nel panorama dei trattamenti dei tumori solidi.Tempi e modi di somministrazioneGli anticorpi monoclonali vengono somministrati per via endovenosa, ovvero in ospedale tramite infusione. Qualche anticorpo monoclonale può essere somministrato anche per via sottocutanea.La frequenza del trattamento dipende dal tipo di tumore e dal farmaco che si utilizza. Solitamente la durata dell’infusione endovenosa è di alcune ore, a seconda anche del dosaggio richiesto.In molti casi questi anticorpi vengono somministrati in combinazione con altri farmaci, tra cui chemioterapici o farmaci per la terapia ormonale.Effetti collaterali e perdita di efficaciaAnche gli anticorpi monoclonali, come tutti i farmaci, presentano dei possibili effetti collaterali. Una possibilità è l’allergia al farmaco, che si manifesta con difficoltà respiratorie, febbre, brividi, eruzioni cutanee, nausea, diarrea, stanchezza, sensazione di svenimento. In genere si presenta dalle prime fasi di somministrazione, ed è per questo che alla prima infusione si procede molto lentamente, di modo da introdurre il farmaco poco per volta.Alcuni anticorpi monoclonali possono causare anche effetti avversi (in relazione all’antigene a cui si legano). Tra questi, emorragie, ipertensione, trombosi, problemi renali o eruzioni cutanee. Per esempio, gli anticorpi monoclonali anti-fattore di crescita epidermico (anti-EGF), come il cetuximab e il panitumumab, possono provocare un’importante tossicità cutanea perché il loro bersaglio non è espresso solo dalle cellule tumorali, ma anche dalle cellule sane della cute.Il bevacizumab, interferendo co... I Profili Farmacologici sono schede che danno informazioni sintetiche sui farmaci antitumorali, sul modo in cui essi si somministrano e sugli effetti collaterali cui possono dare adito. Lo scopo di queste informazioni è di prepararvi al colloquio con l’oncologo in modo da rivolgergli tutte le domande cui desiderate avere una risposta relativamente al trattamento e agli effetti collaterali: l’oncologo è, infatti, l’unico che possa aiutarvi e darvi i consigli giusti per il vostro caso. Gli anticorpi monoclonali sono sostanze sintetiche, prodotte in laboratorio, in grado di distruggere alcuni tipi di cellule tumorali limitando al minimo il danno per le cellule sane. La loro funzione è quella di riconoscere determinate proteine (recettori) presenti sulla superficie di alcune cellule tumorali. In questo modo stimola il sistema immunitario dell’organismo ad aggredire le cellule neoplastiche e può anche indurre queste ultime ad autodistruggersi, oppure blocca il recettore impedendogli di legarsi ad una proteina diversa che stimola la crescita delle cellule neoplastiche. Di conseguenza, non solo le cellule tumorali non sono più in grado di crescere e di prolificare, ma non si possono formare nuovi vasi sanguigni che alimentano il tumore. Il cetuximab si somministra per infusione in vena (somministrazione goccia a goccia) attraverso una cannula (un tubicino sottile che viene introdotto nella vena del braccio o della mano); attraverso il catetere venoso centrale che viene inserito sotto cute in una vena vicino alla clavicola; attraverso la linea cosiddetta PICC, acronimo dall’inglese peripherally inserted central catheter, che è inserita in una vena periferica, di solito del braccio. La prima dose si somministra lentamente, di solito nell’arco di due ore, mentre le dosi successive si somministrano a intervalli settimanali, normalmente nell’arco di un’ora. La prima dose prevede di solito un volume più elevato rispetto a quello delle somministrazioni settimanali di mantenimento. Le reazioni ai farmaci variano da individuo a individuo: alcuni pazienti accusano pochissimi effetti collaterali, altri, invece, devono sopportare conseguenze più pesanti. È opportuno sapere che gli effetti collaterali possono essere diversi se il cetuximab è somministrato in associazione con farmaci chemioterapici. In generale, il cetuximab può provocare astenia, ossia sensazione di stanchezza, e diminuzione dell’appetito; entrambe possono insorgere in forma lieve o anche in forma severa. L’astenia può essere legata all’anemia. Il Profilo Farmacologico prende in considerazione gli effetti collaterali più comuni e anche i meno frequenti in modo che siate preparati qualora dovessero verificarsi. Sono stati, invece, tralasciati gli effetti collaterali molto rari, ossia quelli che molto difficilmente accuserete. Modificazioni della cute. È l’effetto collaterale più comune e importante. La terapia può causare una follicolite, ossia un’infiammazione dei follicoli piliferi, che provoca a sua volta un’eruzione cutanea, simile all’acne, che può dare prurito. Questo sintomo si può presentare in forma lieve, moderata o grave; in questo caso provoca un’eruzione generalizzata, accompagnata da desquamazione della cute, che può richiedere il ricovero e la sospensione del trattamento. La forma più comune è quella lieve. La terapia è costituita da gel o creme per uso locale, e da antibiotici. È bene evitare unguenti o creme contenenti alcol; usare creme idratanti e saponi neutri. Nausea e vomito. Nonostante il cetuximab non sia un farmaco chemioterapico tradizionale, questi sintomi possono insorgere ugualmente, e durare anche per alcuni giorni. Di solito la nausea è di intensità modesta ed è sufficiente assumere un antiemetico; il vomito è raro. Diarrea. Se si presenta, è in forma lieve (una-due scariche al giorno); raramente è severa. Può essere controllata facilmente con i comuni farmaci antidiarroici. Se si presentasse in forma severa, potrebbe essere necessario sospendere il trattamento o ridurre le dosi della chemioterapia. Sintomi simil-influenzali. Comprendono febbre e brividi. Possono insorgere a distanza di molte ore dalla somministrazione del cetuximab, ma non durano a lungo. Mancanza di respiro. È uno stato di difficoltà transitorio, che si manifesta con un senso di fiato corto. Congiuntivite. Saltuariamente si può manifestare un modesto arrossamento della congiuntiva (la membrana mucosa che ricopre il bulbo oculare e la parte interna delle palpebre), accompagnato o meno da lacrimazione. Alcuni farmaci potrebbero interferire con la chemioterapia. Gravidanza e fertilità. Non vi sono dati sufficienti sugli effetti del farmaco a lungo termine, per cui sono sconsigliate in modo assoluto le gravidanze durante la terapia. Reazioni allergiche. Il cetuximab, come qualsiasi altro farmaco, può provocare reazioni allergiche, come lo sviluppo di un’eruzione cutanea accompagnata da prurito, rialzo termico, brividi, rossore localizzato al volto, senso di vertigini, cefalea, mancanza di respiro, ansia e aumento della minzione.
Studio FLEX: cetuximab aggiunto alla chemioterapia nel NSCLC avanzato
La combinazione della chemioterapia con cetuximab è risultata migliore della sola chemioterapia in termini di percentuale di risposta (complessiva: 36% vs 29%, p=0.01; completa 2% vs 1%; parziale 35% vs 28%). Il tempo di sopravvivenza libero da progressione non è risultato significativamente diverso nei due gruppi (HR 0.943, p=0.39). Nella popolazione intention-to-treat, la sopravvivenza complessiva è stata significativamente maggiore nel gruppo chemioterapia + cetuximab rispetto la chemioterapia da sola (HR 0.871; p=0.044), con mediana di 11.3 mesi vs 10.1 mesi. Il beneficio è stato osservato in specifici sottogruppi, tra cui pazienti di razza bianca, donne, stadio IV e pazienti sotto i 65 anni.
Somministrazione e gestione del trattamento
Gli anticorpi monoclonali vengono somministrati per via endovenosa, spesso in combinazione con altri farmaci. La prima dose di cetuximab è in genere 400 mg/m2 somministrata in 2 ore, le dosi di mantenimento successive sono 250 mg/m2 in 1 ora, somministrate settimanalmente. La velocità di infusione non deve superare i 10 mg/min. La gestione delle reazioni avverse prevede controllo precoce e, se necessario, rallentamento o sospensione della somministrazione. Gravidanza e allattamento rappresentano ambiti da considerare con attenzione, data la potenziale tossicità e la necessità di valutare rischi e benefici.
Prospettive e marker per la selezione dei pazienti
È evidente che la selezione accurata dei pazienti può aumentare l’efficacia della terapia. Studi come FLEX hanno sottolineato l’esigenza di biomarker per predire la sensibilità al cetuximab. In particolare, marcatori come l’espressione EGFR e mutazioni KRAS hanno mostrato importanza in contesti diversi, come nel carcinoma colorettale avanzato. Per il NSCLC, la definizione di marcatori utili resta un tema cruciale per ottimizzare l’uso di cetuximab, soprattutto in combinazione con chemioterapia o radioterapia.
Immunoterapia e checkpoint: dove si inseriscono gli anticorpi monoclonali
Gli inibitori dei checkpoint immunitari stanno cambiando la prognosi di diversi tumori, inclusi tumori del polmone avanzati. Tra i farmaci citati ci sono PD-1, PD-L1 e CTLA-4 inhibitors, con evidenze di efficacia in melanoma, NSCLC e altri tumori. Alcuni anticorpi monoclonali, come nivolumab, hanno dimostrato capacità di ripristinare una risposta immunitaria contro il tumore, spesso impiegati da soli o in combinazione con altre terapie.
Inibitori dei checkpoint immunologici
Conclusioni operative per la pratica clinica
La combinazione chemioterapia + cetuximab rappresenta una nuova opzione terapeutica per pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato. L’estensione delle indicazioni e l’uso in contesti specifici sono stati esplorati, ma la scelta terapeutica deve considerare lo stato clinico del paziente, la presenza di marcatori e la tolleranza ai trattamenti. L’uso di cetuximab richiede monitoraggio di effetti collaterali, gestione delle reazioni allergiche e integrazione di supporto nutrizionale e sintomatico per affrontare possibili complicanze legate all’infusione e alla terapia combinata.
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