Orkambi (lumacaftor + ivacaftor), è stato il primo “modulatore composto” della proteina CFTR, approvato per i soggetti con fibrosi cistica e doppia mutazione F508del. A tutt’oggi, è autorizzato da FDA (USA) e da EMA (Europa) per questo genotipo a partire dai 2 anni di età. In Italia, AIFA ne ha recentemente approvato la rimborsabilità a carico del Servizio Sanitario Nazionale per i bambini dopo i 2 anni di età con due copie della mutazione F508del nel gene CFTR (qui il comunicato sull’accordo tra AIFA e l’azienda produttrice di Orkambi). La decisione degli enti regolatori per la fascia 2-12 anni, si è basata su uno studio clinico che ha avuto un periodo di osservazione di 24 settimane e non ha previsto un gruppo di controllo di pazienti con fibrosi cistica a cui non fosse somministrato il farmaco.
Con questo commento segnaliamo la recente pubblicazione di un nuovo studio che ha valutato efficacia e sicurezza di Orkambi in un gruppo di bambini che avevano già partecipato al precedente trial e che hanno prolungato il periodo di osservazione fino a 120 settimane. I dati sulla sicurezza del farmaco risultano buoni, a eccezione della non rara alterazione delle prove di funzionalità epatica. L’efficacia a livello respiratorio, invece, è difficile da dimostrare. Per saperne di piùLa ricerca ha coinvolto 57 dei 60 bambini di età compresa tra i 2 e i 5 anni che avevano partecipato al precedente studio. 47/57 bambini (82%) hanno completato il periodo di osservazione di 120 settimane. Anche in questo studio non è stato previsto l’arruolamento di un gruppo di controllo.
Per valutare la sicurezza di Orkambi (primo obiettivo della ricerca), è stata studiata la frequenza di eventi avversi e alterazioni dei parametri riferibili a eventuali danni a organi e apparati. Per valutare l’efficacia del farmaco sono stati presi in considerazione la concentrazione di sali nel sudore (test del sudore), le variazioni nello stato nutrizionale e i parametri riferibili alla funzionalità pancreatica (elastasi fecale e IRT). I risultati dello studio scientificoSulla base dei dati raccolti, Orkambi ha dimostrato un buon grado di sicurezza: gli eventi avversi hanno riguardato sintomi tipici della malattia di base e quindi, presumibilmente, non associabili alla assunzione della terapia in studio. In 10 bambini (18% dei partecipanti), però, c’è stato un aumento significativo nel sangue delle transaminasi, marker di danno del tessuto epatico. In 2/10 casi l’aumento delle transaminasi è risultato tale da indurre alla sospensione del farmaco.
Per quanto riguarda l’efficacia, i dati raccolti hanno dimostrato una riduzione dei valori di NaCl (cloruro di sodio) nel sudore, con valori comunque che non tornavano nella norma. La riduzione del cloro era in media di circa 30 mmol/L, inferiore per esempio alla riduzione media indotta da Kalydeco per le mutazioni di gating che, nella stessa fascia di età, è di circa 55 mmol/L. Nel tempo vi era tendenza al miglioramento dello stato nutrizionale e degli indici di funzionalità pancreatica, sebbene non nella totalità dei casi. Difficile valutare l’effetto a livello respiratorio, dato che a questa età il numero delle infezioni respiratorie è comunque basso e la funzionalità respiratoria è spesso normale. Nel complesso questo modulatore sembra presentare un profilo di sicurezza ed efficacia inferiore a quello di altri modulatori sperimentati in età pediatrica, soprattutto avendo confermato il possibile e relativamente frequente impatto negativo sul fegato. La solidità dei dati circa l’efficacia è limitata dalla mancanza di un gruppo controllo. È causata da mutazioni del gene CFTR. Questo gene fornisce le istruzioni per la produzione della proteina CFTR, che contribuisce a regolare il movimento di sale e acqua all'interno e all’esterno delle cellule. Quando la proteina CFTR non funziona correttamente, il muco può diventare denso e viscoso. La fibrosi cistica si manifesta in modo diverso da persona a persona. Al momento non esiste una cura per la fibrosi cistica. Per molte persone affette da fibrosi cistica, i nuovi farmaci denominati modulatori del CFTR possono trattare la causa alla base della malattia, aiutando la proteina CFTR a funzionare meglio. Non tutte le persone affette da fibrosi cistica possono assumere un modulatore del CFTR. I modulatori del CFTR sono farmaci che agiscono sulla proteina CFTR difettosa. Alyftrek è uno dei più recenti farmaci approvati per la fibrosi cistica. Si tratta di un modulatore CFTR a tripla combinazione da assumere una volta al giorno, contenente vanzacaftor, tezacaftor e deutivacaftor. Alyftrek è stato autorizzato dalla FDA nel dicembre 2024. È stato autorizzato nell'Unione Europea nel 2025 per i pazienti di età pari o superiore a 6 anni con almeno una mutazione del gene CFTR non di classe I. Una differenza fondamentale rispetto alla precedente terapia tripla è che Alyftrek va assunto una volta al giorno. Nel 2026, la FDA ha inoltre ampliato i criteri di idoneità per Alyftrek e Trikafta sulla base di ulteriori varianti del gene CFTR sensibili al trattamento. Trikafta, noto come Kaftrio Europa e Kaftrio alcune altre regioni, è un modulatore CFTR a tripla combinazione. Kaftrio stato approvato in diverse regioni, tra cui gli Stati Uniti e l’Unione Europea. Nel corso del tempo, le fasce d’età autorizzate e le mutazioni ammissibili sono state ampliate. Orkambi (noto anche con il nome commerciale Lucaftor) è una combinazione di lumacaftor e ivacaftor. Si tratta di un potenziatore indicato per le persone affette da specifiche mutazioni del CFTR che compromettono la funzione di gating o la risposta. No. I modulatori del CFTR sono indicati solo per le persone con mutazioni del CFTR idonee. Si tratta ancora di un’esigenza fondamentale non soddisfatta. Questi trattamenti sono in fase di sperimentazione, a meno che non abbiano ottenuto l'approvazione normativa. Se il medico curante ti ha prescritto un trattamento per la leucemia mieloide acuta (LMA) che non è approvato o disponibile nel tuo Paese, everyone.org aiutarti a procurarti il farmaco da un altro Paese. La fibrosi cistica è una malattia genetica ereditaria che colpisce 1 neonato su 2.500-2.700. E' dunque una malattia genetica che può essere definita rara e viene trasmessa con modalità autosomica recessiva. A causare la malattia è un difetto della proteina CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), la cui funzione è di regolare gli scambi idroelettrolitici. L'alterazione della proteina comporta un'anomalia del trasporto di sali e determina, principalmente, la produzione di secrezioni "disidratate": il sudore è molto ricco in sodio e cloro, il muco è denso e vischioso e tende ad ostruire i dotti nei quali viene a trovarsi. Ad essere colpiti dagli effetti della malattia sono soprattutto l'apparato respiratorio, le vie aeree, il pancreas, il fegato, l'intestino e l'apparato riproduttivo (soprattutto nei maschi, a causa dell’ostruzione dei dotti spermatici). Del gene che codifica per la proteina CFTR si conoscono circa 2.000 differenti mutazioni, che sono state suddivise in 5 gruppi principali sulla base del tipo di alterazione del DNA che caratterizza la mutazione. Le mutazioni di classe I arrestano la sintesi della proteina, mentre quelle di classe II (tra cui la comune mutazione F508del) sintetizzano una proteina CFTR non correttamente conformata, che viene presto rimossa. Le mutazioni di classe III, IV e V consentono la sintesi di una proteina alterata che, in qualche modo, riesce a raggiungere la sua sede di azione, oppure (come nel caso di alcune mutazioni di classe Va) consentono la sintesi di una piccola quota di proteina normale. Anche se, ancora oggi, per la fibrosi cistica non esiste una cura unica e definitiva, a disposizione dei pazienti ci sono diverse opzioni terapeutiche, tra le quali i farmaci modulatori della proteina CFTR. Tali farmaci hanno modificato significativamente la percezione della malattia, che da patologia letale è diventata una malattia con la quale si può diventare adulti.
Considerando l’incidenza della malattia (1 caso ogni 2.500-2.700), si deduce che questa sia sufficientemente bassa da far rientrare la fibrosi cistica tra le malattie rare. Tuttavia, nel nostro Paese la fibrosi cistica non è inclusa nell’elenco delle patologie rare esenti per un motivo del tutto particolare. Questa malattia, che a differenza di molte altre patologie non è poi così ‘sconosciuta’ nel nostro Paese, è stata oggetto, nel 1993, di una legge (n.548) chiamata "Disposizioni per la prevenzione e la cura della fibrosi cistica", che pone particolare attenzione non solo alla cura e alla tutela dei malati, ma anche alla diagnosi, arrivando a contemplare quella prenatale. Hai delle domande sulla fibrosi cistica? Grazie all’azione della LIFC un'interrogazione parlamentare.
La fibrosi cistica (FC) è una patologia multisistemica ereditaria che in Italia colpisce migliaia di pazienti. Grazie al progresso scientifico e farmacologico, oggi con la fibrosi cistica si diventano adulti: nel giro di qualche decennio la diagnosi precoce e le terapie hanno triplicato l’aspettativa di vita dei pazienti. Lo studio realizzato dai proff. Luciano e Filippo sono abituati alle sfide estreme e ad andare oltre i propri limiti: il 17 luglio hanno sfidato il mare per vincere la fibrosi cistica con l’iniziativa SWIMforLIFC.
Dott. Salvatore (Potenza): “Fino a 5 anni fa, le terapie andavano solo a 'contrastare' i sintomi. Pochi giorni fa, Vertex ha annunciato di aver raggiunto un accordo con l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) per la rimborsabilità di Orkambi® (lumacaftor/ivacaftor), un farmaco indicato per pazienti con fibrosi cistica dai 12 anni d'età, che presentano due copie della mutazione F508del nel gene CFTR. Si tratta di un modulatore genetico progettato per trattare direttamente la causa della malattia, non per combattere o alleviare alcuni dei sintomi associati. Grazie agli enormi passi avanti compiuti negli ultimi decenni nel campo della genetica, i pazienti che sono affetti da malattie rare possono contare su una nuova generazione di terapie concepite e sviluppate nell'ottica di una medicina sempre più personalizzata.
Il discorso vale anche nel caso di patologie monogeniche come la fibrosi cistica che, pur essendo dovuta al malfunzionamento di un solo gene, è condizionata da un'amplissima varietà di mutazioni scatenanti. Lumacaftor/ivacaftor per la fibrosi cistica nei pazienti con due copie della mutazione F508del arriva in Italia. L’accordo è stato pubblicato online in Gazzetta Ufficiale (Determina n.1212/2017 del 26 giugno 2017). «Siamo lieti di aver raggiunto un accordo che riconosca il valore clinico di Orkambi e la necessità di continuare a investire in innovazione, a beneficio delle persone con FC che stanno ancora aspettando una terapia in grado di trattare la causa alla base della malattia - dichiara Giacomo Baruchello, Italian Country Manager di Vertex. - La FC è una malattia progressiva, quindi ogni singolo giorno ha un valore importante per i pazienti. Orkambi viene attualmente rimborsato per tutti i pazienti eligibili in Austria, Danimarca, Germania, Irlanda, Lussemburgo e Stati Uniti. «I pazienti che hanno potuto iniziare la cura con le nuove molecole proseguono lo stesso modello di trattamento preventivo, curativo e di follow-up già in atto. Questo, infatti, è stato scelto in base all’interessamento dei loro organi ed apparati. L’approccio terapeutico alla malattia FC non si è modificato. Bisogna infatti tener conto del danno d’organo già presente, nonostante i buoni risultati delle nuove terapie. Ad esempio il paziente con insufficienza pancreatica necessita ancora dell’assunzione di enzimi digestivi per garantire l’adeguata nutrizione. Quello con danno polmonare bronchiectasico e colonizzazione batterica cronica deve continuare quotidianamente con la fisioterapia e le terapie farmacologiche. Queste sono necessarie a contenere l’infezione batterica cronica per rallentare l’evoluzione del danno (soprattutto per impedire gravi riacutizzazioni infettive che potrebbero essere fatali)».
Fibrosi cistica: grandi prospettive terapeutiche dai modulatori della proteina Cftr
Roma - L’azienda Vertex Pharmaceuticals ha annunciato di aver raggiunto un accordo di rimborsabilità con l'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) per estendere l'accesso del farmaco lumacaftor/ivacaftor (nome commerciale Orkambi) ai pazienti pediatrici con fibrosi cistica (FC), di età pari o superiore a un anno, che sono omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR. La decisione dell’AIFA è stata pubblicata sulla Gazzetta Ufficiale il 14 marzo 2024. La fibrosi cistica (FC) colpisce circa 92.000 persone in tutto il mondo: è una malattia genetica multisistemica e progressiva che coinvolge polmoni, fegato, tratto gastrointestinale, naso, ghiandole sudoripare, pancreas e organi riproduttivi. La FC è causata dall’assenza o dall’alterato funzionamento della proteina CFTR, a causa di alcune mutazioni del gene CFTR. Perché si sviluppi, è necessario ereditare due alleli difettosi del gene CFTR, uno da ciascun genitore. Le mutazioni del gene CFTR causano la FC poiché, a livello della superficie cellulare, creano proteine CFTR non funzionanti e/o numericamente ridotte. Nelle persone con due copie della mutazione F508del la proteina CFTR non viene elaborata e trasportata normalmente all'interno della cellula. Attraverso la combinazione di due principi attivi, il farmaco orale lumacaftor/ivacaftor è progettato per aumentare la quantità di CFTR matura sulla superficie cellulare e per ripristinare la capacità di questa proteina di trasportare sale e acqua attraverso la membrana cellulare. L'azione combinata di lumacaftor e ivacaftor aiuta a idratare le vie respiratorie e a liberarle dal muco. Lo scenario relativo al trattamento farmacologico di questa patologia ha subito un’importante sterzata grazie all’utilizzo della terapia personalizzata, che ha permesso di sintetizzare nuove molecole in grado di correggere la funzionalità della proteina CFTR difettosa. La fibrosi cistica (FC) è la malattia genetica grave più diffusa in Italia (6.000 individui) con un’incidenza, come riportato dall’Osservatorio delle Malattie Rare (OMaR), di 1 caso ogni 2.500-2.700. È una malattia monogenica autosomica recessiva causata dalla mutazione o dalla mancata sintesi del gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator): si stima che in Italia ci sia un portatore sano del gene ogni 30 persone circa, cioè 2 milioni di persone. Il gene CFTR alterato, del quale ad oggi sono state identificate 2200 mutazioni, provoca un addensamento delle secrezioni tale da ostacolare il flusso dei liquidi in numerosi organi come il polmone e il pancreas. Lo scenario relativo al trattamento farmacologico di questa patologia ha subito un’importante sterzata grazie all’utilizzo della terapia personalizzata, modello che ha permesso di sintetizzare nuove molecole in grado di correggere direttamente la funzionalita della proteina CFTR difettosa: i modulatori della proteina CFTR. Il cloro sudorale, gold standard diagnostico per la malattia, e stato utilizzato come biomarcatore negli studi di fase 3 relativi a questi nuovi farmaci: la sua riduzione piu o meno marcata indica un effetto diretto sulla proteina CFTR. ivacaftor (potenziatore) efficace nei pazienti con mutazioni cosiddetti di gating, ovvero mutazioni che producono una proteina CFTR capace di raggiungere la superficie delle cellule ma non funzionante. lumacaftor/ivacaftor (correttore/potenziatore) indicato nei pazienti con 2 mutazioni F508del. tezacaftor/ivacaftor (2 potenziatori) in associazione a ivacaftor: associazione simile alla precedente con efficacia simile ma con maggiore tollerabilita. ivacaftor/elexacaftor/tezacaftor (3 potenziatori) in associazione a ivacaftor: associazione incisiva sul difetto sia di apertura del canale, sia di conformazione della proteina e trasporto verso la membrana apicale. Indicato per la doppia mutazione F508del e gli eterozigoti per F508del e una mutazione a funzione minima sul secondo allele, in seguito alla recentissima Determina n. 248/2022 (GU Serie Generale n.74 del 29-03- 2022), l’associazione di questi farmaci e indicata per pazienti con un’eta uguale o superiore ai 12 anni. Gli effetti ad oggi rilevati sui pazienti in trattamento con questi farmaci rivelano miglioramenti sia nei sintomi sia nella qualita di vita: molti pazienti hanno infatti dichiarato come avessero fino ad ora "vissuto nella speranza che questo giorno sarebbe arrivato". Solo ivacaftor/elexacaftor/tezacaftor in associazione a ivacaftor e stata inserita nell’elenco dei "farmaci innovativi" in quanto secondo i criteri di innovativita, il bisogno terapeutico e il valore terapeutico aggiunto sono stati valutati importanti. Il costo attuale della terapia risulta quindi ad oggi e fino al 05/07/2024 totalmente a carico del SSN tramite l’accesso al Fondo Unico AIFA per i farmaci innovativi. Dopo tale la scadenza il suo costo ex-factory sara pari a 244.000 € anno/paziente.