Questo testo sintetizza le principali strategie di cura per i carcinomi polmonari non a piccole cellule suddivise per stadio, evidenziando chirurgie, chemioterapia, radioterapia, terapie mirate e immunoterapia, come presentato nel materiale di riferimento.
Stadio I: intervento chirurgico e opzioni assistenziali
Tumori di stadio I: il trattamento prevede la resezione chirurgica, eventualmente seguita da chemioterapia adiuvante nei casi ad alto rischio. Nei pazienti inoperabili per altre gravi malattie concomitanti, si può prendere in considerazione la radioterapia stereotassica corporea.
Stadio II: resezione, chemioterapia e immunoterapia o bersaglio genetico
Tumori di stadio II: il trattamento prevede la resezione chirurgica seguita da chemioterapia adiuvante + immunoterapia (atezolizumab) o farmaco biologico (osimertinib o alectinib) allo scopo di ridurre il rischio di recidiva e migliorare significativamente la sopravvivenza libera da malattia, soprattutto se le cellule tumorali hanno già raggiunto i vasi sanguigni o linfatici più vicini al tumore. La scelta dell’immunoterapia o del farmaco biologico dipende dalla presenza nelle cellule tumorali del recettore PD-L1 (> 50%) o di alterazioni genetiche come la mutazione EGFR o la fusione di ALK.
Immagine di riferimento: relazione tra resezione, adiuvante e bersagli molecolari.
Stadio III: combinazione terapeutica e contesto chirurgico
Tumori di stadio III: il trattamento prevede l’associazione di varie modalità terapeutiche in funzione della presentazione della malattia, ossia della possibilità o meno di resezione chirurgica. Se il tumore è operabile, il trattamento è identico a quello indicato per i tumori di stadio II. In alcuni casi l’intervento è possibile dopo una chemioterapia preoperatoria. Studi clinici hanno dimostrato che l’associazione di chemio-immunoterapia preoperatoria riduce ulteriormente il rischio di recidiva e aumenta la sopravvivenza rispetto alla sola chemioterapia. Anche per questi tumori, la radioterapia postoperatoria può essere presa in considerazione in caso di margini chirurgici positivi, estensione ai linfonodi o malattia residua.
Stadio IV: controllo sintomi e qualità di vita
Tumori di stadio IV: l’obiettivo dei trattamenti è di mantenere il controllo dei sintomi e garantire una buona qualità di vita. La terapia può consistere in chemioterapia, radioterapia, anticorpi monoclonali, inibitori della crescita tumorale, immunoterapia. La scelta dipende da vari fattori (organi coinvolti, trattamenti già ricevuti, presenza di tumore con alterazioni genetiche bersaglio per i farmaci, presenza nelle cellule tumorali del recettore PD-L1). In tali casi, la radioterapia consente di controllare i sintomi (difficoltà respiratoria, dolore, compressione midollare, sintomi neurologici).
La scelta del tipo di intervento dipende dalle caratteristiche del tumore (dimensioni, localizzazione, ecc.) e dalla funzionalità respiratoria del paziente. L’intervento può essere associato a resezione di altre strutture (coste, vertebre, pericardio, diaframma) oppure a interventi di plastica bronchiale e/o vascolare (arteria polmonare), oppure ancora a sostituzione di grossi vasi (ad esempio, aorta discendente o vena cava superiore).
Oggi alla chirurgia tradizionale a torace aperto (toracotomia) si tende a preferire le procedure endoscopiche che accedono alla cavità toracica attraverso piccole incisioni, con l’ausilio di strumenti dedicati e di una telecamera che permette al chirurgo di operare guardando un monitor. La ripresa dopo un intervento chirurgico ai polmoni richiede diverse settimane, anche se alcuni malati si riprendono più rapidamente di altri. Il paziente è incoraggiato ad alzarsi e a camminare quanto prima possibile, ma anche se è costretto a stare a letto, è fondamentale che esegua regolarmente esercizi con le gambe per favorire il ripristino della circolazione e prevenire la formazione di trombi, come anche esercizi di respirazione sotto la guida di un fisioterapista. Per reintegrare i liquidi corporei il paziente è sottoposto a infusione per endovena (somministrazione goccia a goccia) fino a che non è in grado di mangiare e bere. I tubicini di drenaggio utilizzati per drenare la ferita sono rimossi di solito dopo due-sette giorni dall’intervento. È normale accusare dolore dopo l’intervento, e per questo si somministrano analgesici. Il leggero fastidio che si accusa a livello toracico può persistere per diverse settimane, ma anche questo può essere alleviato con la somministrazione di analgesici in pillole da prendere a casa dopo le dimissioni. Una volta a casa (probabilmente dopo 7-10 giorni dall’intervento), è importante continuare a fare esercizi per recuperare le forze e la forma fisica. È bene parlare con il medico curante o con il fisioterapista per stabilire quali sono gli esercizi più adatti al singolo caso: ad esempio, passeggiare ad andatura svelta o nuotare sono esercizi validi e possono essere eseguiti da molte persone operate per un carcinoma polmonare. Non si deve avere fretta di riprendere a guidare dopo l’intervento.
Chemioterapia e radioterapia: principi e modalità
La chemioterapia consiste nell’impiego di farmaci, che, attraverso il circolo sanguigno, possono raggiungere le cellule tumorali in ogni parte dell’organismo. I farmaci chemioterapici si somministrano in genere per via endovenosa, ma ne esistono anche alcuni in compresse. La chemioterapia (sia orale sia endovenosa) viene eseguita attraverso cicli di trattamento a frequenza variabile (per lo più, settimanale o trisettimanale). Nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule la chemioterapia si usa talvolta dopo la chirurgia per ridurre il rischio di recidiva. I chemioterapici maggiormente usati per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule sono cisplatino, carboplatino, gemcitabina (Gemzar®), vinorelbina (Navelbine®), paclitaxel (Taxol), nab-paclitaxel (Abraxane®), docetaxell (Taxotere) e pemetrexed (Alimta®), somministrati spesso in combinazione. Tipi diversi di carcinoma polmonare non a piccole cellule possono essere trattati con combinazioni diverse di chemioterapici.
Il ciclo di radioterapia si esegue in ospedale con sedute giornaliere, dal lunedì al venerdì, generalmente in regime ambulatoriale. Il numero e la durata delle sedute dipendono dallo stadio della malattia e dallo scopo del trattamento (curativo o palliativo). Per il carcinoma polmonare non a piccole cellule il numero delle sedute è variabile a seconda dell’intento del trattamento e delle condizioni cliniche del paziente. Nel caso di tumore piccolo e localizzato in paziente non operabile, si usa la radioterapia stereotassica, una tecnica molto precisa che permette di colpire il tumore con alte dosi in poche sedute, con risultati spesso paragonabili a quelli della chirurgia.
Nei tumori localmente avanzati, il trattamento curativo prevede una combinazione della radioterapia con chemioterapia e immunoterapia. Se il tumore ostruisce una delle vie aeree si può prendere in considerazione la brachiterapia, trattamento in cui la sorgente radioattiva viene introdotta nel bronco ostruito con l’ausilio di un broncoscopio. In questo modo le radiazioni vengono erogate direttamente sul tumore, salvaguardando al massimo i tessuti sani circostanti. Il trattamento può essere ripetuto 2 o 3 volte in funzione della dose di radiazioni necessaria. Gli effetti collaterali della radioterapia possono essere lievi o clinicamente rilevanti, a seconda dell’intensità della dose erogata, delle terapie che l’hanno preceduta e delle condizioni del paziente.
Terapie mirate e immunoterapia: bersagli molecolari e PD-L1
Le terapie a bersaglio molecolare (o terapie biologiche) sono il prodotto delle ricerche più recenti. Il loro meccanismo di azione si basa sulla capacità di legarsi specificamente ai bersagli molecolari identificati nelle cellule tumorali, da cui la definizione di ‘terapie mirate’. Questo particolare meccanismo ne rende altamente selettiva l’azione, con un minimo effetto sulle cellule normali, contrariamente a quanto avviene con la chemioterapia ‘classica’. Alcune terapie a bersaglio molecolare possono essere utilizzate in funzione dell’assenza o presenza di una data alterazione genetica (biomarcatore), in genere una mutazione o una fusione. Se questa è assente, il paziente non può essere sottoposto a quella specifica terapia a bersaglio molecolare perchè sarebbe inefficace e verrà, pertanto, trattato con le terapie disponibili più adatte al suo caso.
Sulla superficie di molti tipi di cellule tumorali sono presenti alcune strutture che prendono il nome di recettori per il fattore di crescita epidermico, convenzionalmente individuati anche dall’acronimo EGFR. I recettori attraggono il fattore di crescita epidermico, che così può attaccarsi a queste molecole. I farmaci noti con il nome di antagonisti dell’EGFR si attaccano a loro volta al recettore per il fattore di crescita epidermico, impedendone in tal modo l’attivazione. L’inibitore della crescita tumorale più utilizzato per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule è osimertinib (Tagrisso®) antagonista dell’EGFR.
La mutazione del gene BRAF V600 è presente nel 2-4% dei carcinomi polmonari non a piccole cellule. La mutazione del gene ALK è presente nel 4-5% dei carcinomi polmonari non a piccole cellule (adenocarcinoma nei pazienti non fumatori). I farmaci biologici utilizzati sono alectinib (Alecensa®), brigatinib (Alunbrig®) e lornatinib (Lorviqua®). La mutazione del gene ROS-1 è presente in circa l’1-2 % dei carcinomi polmonari non a piccole cellule, (adenocarcinoma nei pazienti non fumatori). I farmaci biologici utilizzati sono crizotinib (Xalkori®) ed entrectinib (Rozlitrek®). La mutazione dell’esone 14 del gene MET è presente in circa il 3-4% dei carcinomi polmonari non a piccole cellule. I farmaci biologici utilizzati sono capmatinib (Tabectra®) e tepotinib (Tepmetko®). La mutazione del gene RET è presente in circa il 2% dei carcinomi polmonari non a piccole cellule. Il farmaco biologico utilizzato è selpercatinib (Retsevmo®). La mutazione del gene NTRK è presente in meno dell’1% dei carcinomi polmonari non a piccole cellule. I farmaci biologici utilizzati sono entrectinib (Rozlytrek®) e larotrecnib (Vitrakvi®).
Gli anticorpi monoclonali sono farmaci intelligenti in grado di riconoscere selettivamente e colpire in modo specifico i recettori di cui le cellule tumorali hanno bisogno. Gli anticorpi monoclonali antiangiogenetici impediscono la formazione di nuovi vasi sanguigni fondamentali per la crescita del tumore. L’anticorpo monoclonale antiangiogenetico utilizzato per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule è bevacizumab (Avastin®).
La mutazione dell’esone 20 del gene EGFR è presente nel 2% dei casi dei carcinomi polmonari non a piccole cellule. L’anticorpo monoclonale utilizzato è amivantamab (Rybrevant®), in grado di agire come inibitore di EGFR e di MET.
Per anni l’immunoterapia è stata utilizzata nel trattamento dei tumori, ma senza successo. Ciò era dovuto al fatto che con farmaci e vaccini si cercava di potenziare la risposta immunitaria del paziente contro il tumore, non sapendo, però, che il tumore stesso si difendeva bloccando con degli specifici recettori le cellule immunitarie dell’organismo. Le recenti ricerche hanno consentito di individuare il problema e di sviluppare nuovi farmaci, appartenenti alla classe degli anticorpi monoclonali, capaci di eliminare il blocco effettuato dal tumore legandosi a recettori presenti sulle cellule tumorali (anti PD-L1) o della cellula immunitaria (anti PD-1).
Tali farmaci hanno maggiore efficacia quando sulle cellule tumorali è iperespresso il recettore PD-L1. Attualmente, nella pratica clinica si utilizzano gli anti PD-1 nivolumab e pembrolizumab. Il nivolumab si usa come terapia di seconda linea dopo il fallimento della chemioterapia nel carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, indipendentemente dall’espressione di PDL1. Il pembrolizumab si usa sia in prima linea nei pazienti con tumore che esprime il recettore PD-L1 in almeno o più del 50% delle cellule, sia in seconda linea nei casi con tumore positivo al PD-L1 (maggiore o uguale all’1%). Il trattamento è generalmente ben tollerato con alcuni effetti collaterali rari, ma da riconoscere precocemente e trattare come polmonite, diarrea, epatite e disfunzione di alcune ghiandole del nostro organismo (tiroide, ipofisi, surrene).
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