Regressione della fibrosi epatica dopo guarigione: stato dell’arte e prospettive

xx uomo nato nel 1974 nel 1996 viene curato per epatite cronica virale C . Questa malattia è a rischio di sviluppo di cirrosi e tumore del fegato neil 10-20% dei casi . Allora non si disponeva delle nuove terapie che da 3 anni sono in uso anche in Italia , rivoluzionarie in quanto con scarsi o nulli effetti collaterali consentono la guarigione nel 98 % dei casi . Il paziente allora si è sottoposto alla terapia allora disponibile cioe interferone e purtroppo non è guarito. Nel 2003 disponendo di un nuovo farmaco la Ribavirina si è deciso a sottoporsi ad ulteriore tentativo associando l’Interferone per 12 mesi faticosi di cura. Avendo 50% di probabilità di guarire. Cosi è stato . Il virus non è piu’ presente nel suo corpo, confermato assente nel 2015 e nel 2017. Tuttavia le transaminasi hanno ripreso ad elevarsi non di molto al massimo x 2 volte il valore normale nei controlli successivi parallelamente al progressivo aumento del peso fino a comparsa di Obesita’ di II grado con BMI 37.8 senza diabete senza ipertensione . Dislipidemia per bassi valori del colesterolo buono HDL 38 .

Gli accertamenti effettuati hanno dimostrato con ecografia la comparsa di grado elevato di steatosi epatica. Subito si è pensato alla epatite grassa del fegato. Sottoposto a FIBROSCAN CAP è stato calcolato un alto grado di fibrosi epatica sospetto per inizio di cirrosi associato a alto grado di steatosi. Si trovava nelle stesse condizioni di pericolo grave per la salute del fegato simile a molti anni prima ma allora la cura con Interferone e Ribavirina aveva eliminato la causa e quindi il rischio. Che fare oggi ?.

La fibrosi epatica è un processo di guarigione che si verifica nel fegato in risposta a stimoli dettati da fenomeni infiammatori, come quelli dovuti a patologie croniche o ad altri tipi di danneggiamento dell’organo (come l’abuso di alcol) perpetuati nel corso del tempo. In presenza di queste condizioni l’organo attua un processo di sostituzione delle cellule lesionate nel tentativo di riparare al danno subìto; questo meccanismo ha tuttavia come conseguenza la sostituzione di gran parte del tessuto funzionale dell’organo con tessuto cicatriziale, il quale non solo non è in grado di assolvere ai numerosi compiti svolti delle cellule del fegato, ma anzi può aggravare ulteriormente lo stato di salute dell’organo, ostacolando il flusso di sangue e nutrienti diretto a livello epatico e determinando l’insorgenza di una complicanza nota come “ipertensione portale”.

Negli stadi iniziali la fibrosi epatica può decorrere in maniera asintomatica e regredire se causata da una condizione reversibile (assunzione di farmaci, eccessivo consumo di alcolici, …); nel caso in cui, invece, lo stimolo dannoso che interessa l’organo si verifichi in maniera reiterata nel corso del tempo (per epatiti croniche, malattie da accumulo di ferro o disturbi di natura autoimmune), la fibrosi progredisce fino a determinare una vera e propria disgregazione della normale architettura del fegato, dovuta alla deposizione diffusa di tessuto cicatriziale alternato da poche cellule epatiche in rigenerazione (le restanti cellule del fegato si moltiplicano cercando di creare nuovi tralci di tessuto sano); in questo caso, la condizione clinica è considerata irreversibile e parliamo di un’altra temibile complicanza, nota come “cirrosi”.

La fibrosi epatica è diagnosticata attraverso una combinazione di esami del sangue ed esami di diagnostica per immagini (come ecografia, TC, RM), anche se l’esame di conferma è rappresentato dall’esecuzione di una biopsia epatica, esame invasivo che consente di stabilire con certezza la gravità della malattia e di identificarne la causa. Il trattamento, quando possibile, è mirato al controllo della patologia di base. Abuso di alcol. Epatite cronica: infiammazioni di durata superiore ai 6 mesi (tipicamente da virus dell’epatite C e dal virus dell’epatite B). in entrata nel fegato; il sangue in questo caso non riesce a raggiungere l’organo, per cui le cellule epatiche che non ricevono sangue e nutrienti a sufficienza, muoiono e sono sostituite da tessuto cicatriziale.

Sindrome di Budd-Chiari: condizione causata da coaguli sanguigni che ostacolano completamente o parzialmente il flusso di sangue proveniente dal fegato. Trombosi portale: si verifica per un’ostruzione o un restringimento della vena porta (vena deputata al trasporto di sangue dall’intestino al fegato) dovuta alla presenza di un coagulo sanguigno. Malattia veno-occlusiva epatica: patologia causata dall’ostruzione delle venule epatiche, piccoli capillari venosi del fegato. parassitaria (come l’echinococcosi).

Patologie da accumulo: sono causate da un eccessivo deposito di sostanze di diversa natura, frequentemente a causa di anomalie che ne compromettono i processi di assorbimento, metabolizzazione ed eliminazione. Emocromatosi: patologia ereditaria caratterizzata da un sovraccarico di ferro che può compromettere la funzionalità dell’organo. Malattia di Wilson: patologia ereditaria caratterizzata da un accumulo di rame nel fegato (il rame in eccesso non viene eliminato attraverso la bile) che può compromettere la funzionalità dell’organo. Steatosi epatica non alcolica: anche nota come “fegato grasso”, è una condizione clinica caratterizzata da un accumulo di grassi (prevalentemente trigliceridi) nelle cellule epatiche, non riconducibile al consumo di alcol. Epatite autoimmune: più frequente nelle donne rispetto agli uomini, è caratterizzata da una reazione autoimmune dell’organismo in grado di determinare un’infiammazione epatica cronica. Colangite biliare primitiva: condizione clinica in cui si verifica un’infiammazione con progressiva cicatrizzazione dei dotti biliari intraepatici. L’ostruzione di questi dotti, nel corso del tempo, può favorire il processo di fibrosi epatica, con sviluppo di complicanze come la cirrosi e l’insufficienza dell’organo. Colangite sclerosante primitiva: condizione clinica caratterizzata dall’infiammazione e successiva cicatrizzazione e stenosi dei dotti biliari intraepatici ed extraepatici, fino alla vera e propria obliterazione. Analogamente alla colangite biliare primitiva, può favorire lo sviluppo di cirrosi e insufficienza epatica. ed un aumentato rischio di colangiocarcinoma, un tumore maligno dei dotti biliari. Neuropatie periferiche (caratterizzate prevalentemente da formicolii e senso di intorpidimento degli arti). Tumore epatico: l’epatocarcinoma, infine, rappresenta una delle complicanze più temibili della cirrosi. Anticorpi specifici per epatiti e altre malattie autoimmuni. Esami di diagnostica per immagini non invasivi: comprendono ecografia convenzionale, TAC e RM, utili in particolar modo per individuare segni di eventuali complicanze, come quelle causate dalla cirrosi o dall’ipertensione portale. Questi esami, tuttavia, consentono solo di sospettare l’eventuale presenza di fibrosi, la conferma diagnostica si ottiene dall’esecuzione di una biopsia epatica che si svolge mediante l’inserimento, previa anestesia locale, di un ago che attraverso la cute raggiunge il fegato, ottenendo un frammento di tessuto analizzabile al microscopio.

Stadio f-0: fegato sano, nessun processo di fibrosi in atto. Stadio f-1: lieve fibrosi limitata alla zona della vena porta. Stadio f-2: moderata fibrosi che si estende alla zona portale, con presenza di isolati noduli cicatriziali. Stadio f-3: fibrosi di grado medio che si estende dalla vena porta verso il centro dell’organo. Stadio f-4: fibrosi severa-cirrosi. Per quantificare lo stato di avanzamento della fibrosi epatica è possibile ricorrere anche al FibroScan, uno strumento che si avvale di una metodica indolore simile all’ecografia e che consente, mediante l’utilizzo di una sonda che invia onde innocue al fegato, di valutare il livello di “rigidità” correlato al processo di fibrosi che interessa l’organo. Questo esame, pur non essendo considerato dirimente per la diagnosi, è oggi molto utilizzato e risulta utile nel monitoraggio del soggetto epatopatico, perché consente di evitare l’esecuzione reiterata di biopsie epatiche, sicuramente più invasive.

Il trattamento è specifico e mirato alla condizione clinica responsabile del danno, con l’obiettivo di contenere o, limitatamente ad alcuni casi, far regredire il processo di fibrosi. Nella malattia epatica alcolica, per esempio, è necessaria una completa astensione dal consumo di alcolici. Nelle epatiti virali il trattamento prevede l’eradicazione del virus. Il trattamento delle malattie da accumulo, invece, è volto a facilitare la rimozione dei metalli pesanti presenti in eccesso (il ferro nell’emocromatosi, il rame nel morbo di Wilson). Interventi di decompressione duttale, possono essere indicati in caso di ostruzione dei dotti biliari. Trattamenti specifici per la condizione di fibrosi sono ancora oggetto di studio; molti di essi, infatti, si sono dimostrati eccessivamente tossici per l’attuazione di un regime di terapia a lungo termine (è il caso dei corticosteroidi o della penicillamina).

Una recente evidenza riguarda una sperimentazione su approcci cellulari: la terapia cellulare è un’opzione per indurre la regressione della fibrosi epatica. Le MSC possono essere ottenute non solo dal midollo osseo, ma anche dal cordone ombelicale, dal tessuto adiposo e dalla polpa dentale, e hanno anche un vantaggio in quanto possono essere coltivate in modo relativamente semplice. In particolare, le MSC sono state caratterizzate come cellule di segnalazione medica o cellule conduttrici che agiscono indirettamente producendo citochine, chemochine, fattori di crescita ed esosomi, piuttosto che agire direttamente sostituendo i tessuti danneggiati. Possono esercitare effetti antinfiammatori, antifibrotici e antiossidanti attraverso questi fattori umorali.

Recentemente, il gruppo di ricercatori ha riferito che rispetto alla monoterapia con MSC e macrofagi, il trattamento simultaneo con MSC e macrofagi derivati dal midollo osseo ha migliorato sinergicamente la fibrosi epatica, suggerendo che questi tipi di cellule interagiscono nel corpo. La maggior parte delle cellule stromali mesenchimali non è migrata nel fegato, bensì nel polmone. Al contrario, molti macrofagi si sono insediati in aree danneggiate del fegato, alcuni vicino a fibre di collagene o detriti epatocitari fagocitanti. Da queste osservazioni, è stato ipotizzato che alcuni carichi contenuti nelle MSC possano aver influenzato i macrofagi e che le piccole vescicole extracellulari (sEV), che sono EV larghe circa 100 nm formate dal sistema endosomiale e secrete dalle MSC, possano svolgere un ruolo importante nella comunicazione MSC-macrofagi.

I sEV racchiusi in doppio strato lipidico sono stabili e ospitano molecole tra cui proteine, RNA, lipidi e altri metaboliti. La fibrosi epatica è un processo patologico che conduce all’accumulo progressivo di tessuto cicatriziale nel fegato. Nel processo di fibrosi, le cellule epatiche danneggiate vengono sostituite da noduli duri che, a lungo andare, alterano l’architettura del fegato impedendone il corretto funzionamento. Questo processo, conseguente ad uno stato d’infiammazione cronica dell’organo, si verifica quando la formazione dei noduli cicatriziali avviene in modo troppo rapido perché il fegato sia in grado di autorigenerarsi.

Chi è affetto da sindrome da insulino-resistenza, condizione che si verifica quando le cellule del corpo non sono più in grado di rispondere in modo corretto allo stimolo dell’insulina, l’ormone pancreatico deputato al metabolismo degli zuccheri nel sangue. Per tale ragione la produzione insulinica deve aumentare in modo abnorme al fine di ottenere lo stesso risultato. La Fibrosi Epatica Congenita, è una malattia genetica rara che insorge a causa di un difetto genetico presente fin dalla nascita. La mutazione riguarda il gene coinvolto nella sintesi della fibrocistina, una proteina che regola l’interazione tra l’interno e l’esterno delle cellule. I portatori di Fibrosi Epatica Congenita presentano anche un rischio aumentato di sviluppare un carcinoma maligno dei dotti biliari (colangiocarcinoma).

Il trattamento del colangiocarcinoma varia in base alla sede e dell’estensione del tumore. La terapia di scelta è rappresentata dalla chirurgia, che però nei frequenti casi di diagnosi in fase avanzata non può essere praticata. La fibrosi epatica (acquisita) nelle prime fasi è asintomatica, perché i danni al fegato non sono ancora tali da determinare disturbi specifici. In questo stadio, che può protrarsi per anni, il soggetto può condurre una vita normale, attiva e dinamica, senza che nasca alcun sospetto. Addome gonfio. Ascite. Negli stadi iniziali, la fibrosi epatica viene difficilmente diagnosticata, se non per caso. In genere, viene scoperta in fase più avanzata e va curata prima che degeneri in cirrosi epatica. Quando le condizioni del paziente risultano compromesse, infatti, l’unica possibilità di guarigione è rappresentata dal trapianto di fegato.

La diagnosi di fibrosi epatica, con la valutazione della progressione della malattia, può essere fatta mediante una biopsia di tessuto epatico (procedura invasiva e non sempre definitiva). Lo strumento utilizzato, in questo caso, è il Fibroscan apparecchio costituito da una sonda ad ultrasuoni montata su un sistema vibrante. La sonda, applicata alla pelle del costato, genera un impulso che determina la propagazione di onde elastiche attraverso il fegato, la cui velocità è direttamente correlata alla “durezza” dell’organo (espressa in kPa). In questo modo si ottengono, con buona approssimazione, in modo indolore, non invasivo e rapido, informazioni riguardo allo stadio di fibrosi e al livello di elasticità del fegato.

La fibrosi epatica che non sia degenerata in cirrosi diffusa si può bloccare o rallentare curando le cause alla base, se sono reversibili. Intervenendo per tempo, è possibile invertire la tendenza e permettere al fegato di rigenerarsi in modo sano. Fare molta attenzione all’utilizzo di farmaci, in particolare quelli da banco e di tutti i medicinali che vengano metabolizzati dal fegato. Non esistono farmaci specifici per contrastare la fibrosi epatica (a parte gli antivirali per il trattamento dell’epatite ma solo se questa è la causa della fibrosi). D’altra parte, già eliminando le cause ambientali e comportamentali che concorrono a danneggiare il fegato, è possibile bloccare il processo cicatriziale. Il fegato è un organo straordinario, in grado di rigenerarsi da solo se messo nelle condizioni per farlo: la fibrosi epatica, quindi, ha buone probabilità di regredire se le cause sono reversibili. Perciò è importante puntare sulla prevenzione: effettuare una buona depurazione epatica almeno una volta all’anno seguendo una dieta disintossicante, sottoporsi agli esami ematochimici regolarmente, evitare gli abusi di sostanze tossiche e di farmaci, evitare i rapporti sessuali con partner diversi senza opportuna protezione e limitare il consumo di bevande alcoliche.

Una speranza per i malati con cirrosi epatica scompensata è rappresentata da una nuova cura basata sulla somministrazione cronica di albumina. Sono incoraggianti, infatti, gli esiti di uno studio clinico randomizzato indipendente (Answer) - pubblicato sulla rivista The Lancet - nell’ambito del quale è stata testata la terapia. La ricerca, durata circa dieci anni, è stata coordinata da un gruppo di ricercatori dell'Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico Sant'Orsola-Malpighi di Bologna e ha coinvolto 33 centri italiani. In generale, in caso di cirrosi epatica è importante seguire un'alimentazione sana e assicurarsi il giusto apporto proteico. Quando la malattia è compensata, questo dev’essere di circa 1,2g/kg di peso corporeo. Inoltre, in base ai risultati di uno studio presentato durante il congresso EASL 2018, i pazienti con cirrosi epatica che seguono una dieta mediterranea presentano una maggiore diversità microbica intestinale e un minor rischio di ospedalizzazione.

Alla diagnosi della cirrosi epatica si arriva tramite esame fisico, esami del sangue ed esami di imaging: TAC, ecografia, risonanza magnetica ed esami specifici come l’elastometria epatica (mediante il Fibroscan). Dipende da diversi fattori. La sopravvivenza media dei pazienti con cirrosi epatica che sviluppano l'ascite si riduce di diversi anni, passando approssimativamente da circa 10 a 2-4 anni. Le informazioni presenti in Micuro hanno scopo divulgativo e informativo. Non costituiscono in alcun modo un mezzo di autodiagnosi e automedicazione. La riproduzione o l’utilizzazione dei contenuti pubblicati su Micuro è strettamente riservata.

Oggi la diagnosi si avvale primariamente di test non invasivi (esami del sangue e tecniche di imaging come l’elastografia), riservando la biopsia a casi selezionati. La terapia è volta alla cura e correzione della patologia scatenante, da cui dipende quindi anche la prognosi. Il percorso diagnostico moderno per la fibrosi epatica ha l’obiettivo di identificare il grado di danno (stadiazione) in modo rapido e il meno possibile invasivo. Attualmente, le linee guida internazionali privilegiano l’uso di algoritmi basati su esami del sangue e tecniche di imaging avanzate. Biomarcatori sierici e punteggi calcolati: Vengono utilizzati parametri comuni come le transaminasi (AST/ALT) e la conta delle piastrine per calcolare score predittivi come il FIB-4 o l’APRI. Elastografia (FibroScan) è oggi la tecnica di imaging di riferimento. Attraverso l’uso di onde meccaniche o ultrasuoni, misura la “rigidità” del fegato. Più il fegato è rigido, maggiore è la presenza di fibrosi. Sebbene sia stata storicamente il “gold standard”, la biopsia epatica è oggi considerata un esame di secondo livello.

La valutazione non invasiva su base ematica delle malattie epatiche è inclusa in modelli clinici come l’APRI, il punteggio FIB-4, e altri pannelli che combinano marcatori indiretti e diretti della funzione epatica. Questi strumenti sono stati sviluppati per distinguere tra assente-minima versus moderata-grave fibrosi e non sostituiscono del tutto la biopsia. La biopsia rimane lo standard di riferimento per la diagnosi e la stadiazione della fibrosi quando i test non invasivi sono discordanti o per studi clinici.

Tra i trattamenti per la fibrosi, la gestione primarie si concentra sulla causa: eradicazione di infezioni virali, astensione dall’alcol, gestione delle malattie metaboliche, rimozione di metalli pesanti e decompressione dei dotti biliari se necessari. Interventi di decompressione duttale possono essere indicati in caso di ostruzione dei dotti biliari. Diversi trattamenti antifibrotici sono in studio; molti hanno tossicità limitante per un uso prolungato. La ricerca ha mostrato come la terapia cellulare possa costituire un’opzione promettente per indurre la regressione della fibrosi epatica.

Riferimenti recenti indicano che la fibrosi epatica può regredire in una quota significativa di pazienti eradicanti l’epatite C con terapie antivirali ad azione diretta (DAA), sebbene la cirrosi avanzata possa persistere in una parte della popolazione. Uno studio retrospettivo presentato al congresso mondiale sull’AIDS (AIDS 2018) e pubblicato su AIDS ha evidenziato riduzioni di FibroScan nei pazienti SVR, con miglioramenti più pronunciati in chi partiva da fibrosi avanzata, ma con persistenza della cirrosi in un gruppo significativo. Questi risultati sottolineano che la regressione della fibrosi non è automatica né universale dopo la SVR.

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