I fluidi contenuti in tutti i tessuti animali, compreso ovviamente l’uomo, sono distribuiti in tre differenti compartimenti posti in serie tra loro: a) il compartimento intracellulare; b) il compartimento extracellulare intravascolare (plasma) e, tra i primi due, c) lo spazio o compartimento extracellulare interstiziale. La concentrazione totale di piccoli soluti diffusibili e di ioni è essenzialmente la stessa nei fluidi intra- ed extra-cellulari, condizione che garantisce l’equilibrio osmotico e il mantenimento dell’adeguato volume di liquido sia nell’ambiente intra che extracellulare.
Equilibrio osmotico e distribuzione del fluido tra plasma e interstizio
Nell’ambito dei compartimenti extracellulari, la distribuzione di fluido tra plasma e compartimento interstiziale può variare in relazione al valore assunto dal gradiente di pressione che sostiene la filtrazione di liquido attraverso la parete endoteliale dei capillari sistemici e polmonari. Quest’ultimo parametro è comunemente definito dal coefficiente di riflessione s della membrana nei confronti delle proteine, un numero puro compreso tra 0 e 1, che esprime il rapporto tra il raggio del soluto e quello del poro tra cellule endoteliali attraverso cui il soluto potrebbe passare: s → 1 per soluti di elevato peso molecolare che non possono passare dai pori della membrana e ne vengono riflessi nell’ambiente di provenienza, mentre s → 0 per soluti più piccoli, ad esempio i soluti ionici, facilmente permeabili e quindi equamente distribuiti ai due lati della membrana endoteliale. Pertanto, il valore di s, ed in ultima analisi la selettività della parete endoteliale nei confronti delle proteine plasmatiche, è molto importante nella distribuzione dell’acqua tra ambiente intra ed extravascolare, in quanto definisce quale sia la concentrazione proteica del liquido interstiziale (Cint) e la sua corrispondente pressione colloidosmotica (pint).
Cint e pint condizionano direttamente e significativamente la filtrazione di acqua tra capillare e tessuto. Infatti, maggiore è la pressione colloidosmotica interstiziale, maggiore il richiamo di acqua verso il tessuto. Pertanto qualsiasi lesione all’endotelio capillare che ne diminuisca la selettività nei confronti delle proteine, determina automaticamente un aumento della filtrazione di acqua verso il tessuto.
La pressione interstiziale Pint e il suo ruolo nell’edema
Un altro parametro molto importante, ma purtroppo spesso ignorato, è la pressione del liquido interstiziale, Pint, cioè dell’acqua libera che “scorre” tra le porosità della matrice solida tridimensionale dell’interstizio. Fin dalla formulazione originale del concetto di pressione interstiziale dei fluidi introdotto da Arthur Guyton nei primi anni ‘60 è stato dimostrato che, in condizioni normali, Pint è inferiore alla pressione atmosferica, ossia è negativa, nella maggior parte dei tessuti. Nel parenchima polmonare, Pint è circa - 10 mmHg alla fine dell’espirazione e si negativizza ulteriormente (fino a circa -15/-20 mmHg) alla fine dell’inspirazione. La negatività dei valori di Pint dipende sia dal comportamento meccanico della matrice interstiziale che dalle forze osmotiche esercitate all’interno della matrice stessa.
Nel tessuto, le grandi fibre insolubili di collagene ed elastina costituiscono una sorta di impalcatura tridimensionale rigida in cui le molecole non fibrillari, tra cui l’acido ialuronico (HA), sono disperse. La Pint negativa favorisce la filtrazione di liquido dai capillari, e diventa sempre meno negativa, spostandosi verso valori progressivamente più positivi, quando il volume del liquido interstiziale aumenta. Quindi, nello sviluppo di edema tissutale, la pressione interstiziale si oppone alla filtrazione di liquido dai capillari costituendo uno dei più importanti fattori di protezione nei confronti dell’ulteriore peggioramento della condizione edematosa.
Implicazioni funzionali della filtrazione e del drenaggio linfatico
Sono quindi molteplici i fattori che promuovono e che possono alterare la filtrazione liquido verso l’interstizio. Se la fuoriuscita di acqua dal letto vascolare non fosse compensata dalla sua continua rimozione, causerebbe una progressiva riduzione del volume plasmatico, e quindi ematico, e lo sviluppo progressivo di edema tissutale. In un soggetto normale, il ricircolo di liquido interstiziale ammonta a circa il 70 % del suo volume totale ogni 24 ore.
Nella maggioranza degli tessuti la rimozione del liquido interstiziale avviene attraverso un efficiente sistema di drenaggio costituito dal sistema vascolare linfatico, di cui solo pochi tessuti (l’interstizio encefalico, la midollare renale e il parenchima ghiandolare) sono privi. Il sistema linfatico è un circuito vascolare unidirezionale, i cui vasi iniziali più piccoli (linfatici iniziali) sono costituiti da dotti a fondi cieco del diametro di circa 10-20 mm che originano direttamente dal tessuto interstiziale e rappresentano il punto di ingresso di acqua, soluti di vari peso molecolare e cellule nella rete linfatica. La parete dei linfatici iniziali è costituita da una membrana basale discontinua su cui si stratifica l’endotelio linfatico, i cui lembi protrudono verso l’interno del lume formando due tipi di valvole unidirezionali (Figura 1). Le valvole primarie consentono l’ingresso di acqua e soluti nel lume impedendone il reflusso verso il tessuto interstiziale di provenienza, mentre le valvole secondarie intraluminari favoriscono lo scorrimento centripeto della linfa neoformata dalle porzioni più distali verso quelle più prossimali del sistema vascolare linfatico.
I vasi linfatici iniziali confluiscono in vasi di diametro progressivamente maggiore con membrana basale continua e le cui cellule endoteliali presentano una rete irregolare di fibre di actina. Successivamente, in vasi linfatici di diametro progressivamente maggiore, i linfatici collettori, intorno all’endotelio si stratificano cellule muscolari linfatiche, molto specifiche e differenti dalle cellule muscolari lisce contenute nella parete dei vasi del sistema circolatorio. Infatti, sono presenti sia proteine tipiche del muscolo vascolare liscio che elementi come la catena fetale cardiaca/scheletrica specifica del muscolo. Figura 1 Schema funzionale del processo di formazione e propulsione della linfa.
La linfa origina dall’ingresso di fluido interstiziale e soluti nei vasi linfatici iniziali attraverso le valvole unidirezionali primarie. La linfa viene poi sospinta verso i linfatici collettori, muniti sia di cellule muscolari linfatiche che di valvole unidirezionali secondarie che segmentano il vaso in lymphangions posti in serie. Nel suo percorso lungo i principali dotti linfatici, la linfa attraversa gli organi linfoidi secondari, i linfonodi. Il trasporto di fluido e soluti dallo spazio interstiziale al lume linfatico si verifica mediante un flusso convettivo attraverso le giunzioni inter-endoteliali della parete dei vasi linfatici iniziali. Poiché le giunzioni intercellulari dell’endotelio dei vasi linfatici iniziali non offrono restrizioni al passaggio delle proteine plasmatiche, ossia s = 0, la concentrazione proteica della linfa neoformata nei linfatici iniziali è uguale a Cint e il gradiente di pressione colloidosmotica tra il lume linfatico e l’interstizio circostante è nullo.
In queste condizioni, il flusso linfatico dipende unicamente dalla differenza tra Pint e la pressione idraulica all’interno dei vasi linfatici iniziali ed è modulato dalla conduttanza linfatica. Due sono i meccanismi in grado di modificare ciclicamente i valori di Pint e Plymph portando alla formazione della linfa: meccanismo estrinseco, basato sulle sollecitazioni meccaniche provenienti dai tessuti circostanti, e meccanismo intrinseco, basato sulla contrattività della rete di cellule muscolari linfatiche. Nei tessuti l’interazione di entrambi i meccanismi varia in relazione alle caratteristiche strutturali e meccaniche; ad esempio, nel diaframma prevale il meccanismo estrinseco.
Poiché i vasi linfatici iniziali non presentano alcuna selettività nei confronti delle proteine plasmatiche, la linfa prenodale presenta una concentrazione proteica uguale a quella del liquido interstiziale. Pint è molto variabile sia tra tessuti sia nell’ambito dello stesso tessuto. Esistono inoltre tre fasi nella dinamica linfatico-interstiziale: riempimento, concentrazione e svuotamento, che spiegano come la linfa venga formata e propulsa verso i dotti collettori. Movimenti corporei e contrazioni dei linfatici aumentano l’efficienza di svuotamento e di aspirazione della linfa, contribuendo al mantenimento del volume interstiziale entro limiti fisiologici.
Interstizio come organo e nuove prospettive
Gli scienziati dicono di aver individuato un nuovo organo, forse addirittura il più grande presente nel corpo umano. La scoperta potrebbe condurre allo sviluppo di nuovi trattamenti per un’ampia gamma di patologie. L’interstizio è una rete di tessuti che si estende in tutto il corpo e circonda vene e arterie, fungendo da autostrada di fluidi in movimento. Questa struttura, un tempo considerata tessuto connettivo denso, è stata riconosciuta come compartimento di fluido interstiziale, drenato ai linfonodi e supportato da una complessa rete di fasci di collagene denso.
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