La SMA è una malattia genetica rara, che determina degenerazione del II° motoneurone causando progressiva debolezza muscolare ed atrofia. È causata da una mutazione nel gene SMN1, che è fondamentale per la sopravvivenza dei motoneuroni. La trasmissione è autosomica recessiva. Il sintomo principale è la debolezza muscolare progressiva e le conseguenti difficoltà motorie, differenti a seconda della gravità del fenotipo. Si può avere marcata scoliosi e coinvolgimento respiratorio nelle forme di tipo 1 e 2, con necessità di supporto ventilatorio.
Si basa sul sospetto clinico ed è confermata dal riscontro di mutazioni del gene SMN1, tramite un test genetico. Nel sospetto di SMA, è necessario rivolgersi ad un centro neuromuscolare di II livello. Il trattamento della SMA ha fatto grandi progressi grazie a terapie innovative che mirano a rallentare la progressione della malattia e migliorare la qualità di vita.
Trattamenti farmacologici principali e loro principi
I principali trattamenti oggi disponibili sono:
- Spinraza (nusinersen), somministrato per via intratecale, indicato per tutte le forme di SMA fino a 4 copie di SMN2.
- Zolgensma (onasemnogene abeparvovec), terapia genica, indicata per pazienti con SMA fino a 3 copie di SMN2 e fino a 13,5 Kg di peso.
- Evrysdi (risdiplam) è un farmaco orale che agisce sulla trascrizione di SMN2, indicato per i pazienti con SMA tipo 1, 2 e 3, fino a 4 copie di SMN2.
In associazione alle terapie farmacologiche, è fondamentale il trattamento multidisciplinare, che include: neuropsicomotricità (in età evolutiva), fisioterapia, supporto respiratorio, nutrizionale e ortopedico, personalizzati in base al tipo e alla gravità della SMA. Partecipazione al registro nazionale ITASMAC. Ricerca clinica e di base, raccolta dati di storia naturale, qualità di vita, caratterizzazione clinica, radiologica. Ricerca laboratoristica di biomarcatori di risposta alla terapia, identificazione di nuovi meccanismi patogenetici alla base della patologia.
Progetto SFERA per lo studio della disfagia, con istituzione di un ambulatorio dedicato. Conduzione di numerosi trials farmacologici in età pediatrica. Come detto precedentemente, nei pazienti con SMA il gene SMN1 è mancante e il gene SMN2 produce una proteina SMN con funzionalità ridotta che non è in grado di compensare la perdita del gene SMN1. Il principio attivo nusinersen è il primo farmaco approvato per la SMA; è un oligonucleotide antisenso sintetico che aumenta la capacità del gene SMN2 di produrre la proteina SMN di lunghezza completa e in grado di funzionare, alleviando così i sintomi della malattia. Poiché il farmaco non è in grado di entrare nel sistema nervoso centrale, deve essere somministrato periodicamente direttamente nel liquido che circonda il midollo spinale (per via intratecale).
Nei bambini con SMA di tipo 1 sono stati osservati progressi nell'acquisizione del controllo della testa e della posizione seduta, e un significativo miglioramento della sopravvivenza. Tuttavia, la risposta alla cura è variabile. Nel marzo del 2021 in Italia è stata approvata la rimborsabilità di un farmaco per la terapia genica (principio attivo onasemnogene abeparvovec-xioi) della SMA1. Questa terapia è basata sull'uso di un vettore virale [virus adeno-associato (AAV9)] che permette l'introduzione di una copia normale del gene SMN1 nelle cellule del malato, anche in quelle del sistema nervoso centrale, permettendo così la produzione della proteina SMN. Il farmaco viene somministrato una sola volta per via endovenosa ed è in grado di correggere il difetto genetico. Nei bambini con SMA di tipo 1 ha notevolmente migliorato le funzioni motorie e respiratorie e allungato i tempi di sopravvivenza. La terapia genica approvata sarà a carico del Servizio Sanitario Nazionale per tutti i bambini affetti da SMA di tipo 1 sotto i 13,5 kg di peso.
Sono attualmente in corso sperimentazioni cliniche con diversi tipi di piccole molecole che regolano l'attività del gene SMN2 e aumentano i livelli della proteina SMN funzionante. Queste molecole hanno il vantaggio di poter essere somministrate per bocca, poiché sono in grado di entrare nel sistema nervoso centrale oltrepassando la barriera emato-encefalica (le pareti dei vasi sanguigni del sistema nervoso centrale che regolano selettivamente il flusso di molecole dal sangue al cervello e al midollo spinale).
Inquadramento diagnostico e ruolo della rete di assistenza
Per altre informazioni sulla SMA (centri di diagnosi e cura, associazioni di pazienti) è possibile rivolgersi al Telefono Verde Malattie Rare (TVMR) 800.89.69.49. A livello europeo le SMA sono studiate all'interno della rete europea di riferimento per le malattie neuromuscolari rare (European Reference Network for Rare Neuromuscular Diseases EURO-NMD).
L’Atrofia Muscolare Spinale (SMA) è una malattia delle cellule nervose delle corna anteriori del midollo spinale. Da queste cellule partono i nervi diretti ai muscoli, principalmente quelli più vicini al tronco. La debolezza nelle gambe è generalmente maggiore della debolezza nelle braccia. Alcuni movimenti anomali della lingua - fascicolazioni della lingua - possono essere presenti in pazienti con il tipo I della malattia e in alcuni pazienti con il tipo II. I sensi e le percezioni sono normali, così come lo è l’attività intellettuale.
Nella sua forma di gran lunga prevalente, l’Atrofia muscolare spinale è una malattia autosomica recessiva, ovvero si manifesta solo se entrambi i genitori sono portatori del gene responsabile della malattia. Perchè il nascituro sia affetto da SMA è necessario che riceva il gene da entrambi i genitori. Nel caso in cui entrambi i genitori siano portatori, la probabilità che il gene venga trasmesso da entrambi al nascituro rendendolo affetto da SMA è del 25%, cioè un caso su quattro. Esistono anche alcune forme estremamente rare di SMA che possono manifestarsi come forma mutante o autosomica dominante.
La forma di SMA più diffusa è anche quella più grave, il tipo I, che spesso può essere mortale nei primi mesi di vita e richiede un’assistenza continuativa altamente specializzata. Solitamente un bambino affetto da SMA1 non è in grado di sollevare la testa o di compiere i normali progressi fisici e motori. La deglutizione e l’alimentazione possono essere difficoltose e il bambino può mostrare difficoltà a inghiottire la propria saliva. C’è una debolezza generale nei muscoli respiratori intercostali e accessori. Il petto può apparire concavo in seguito alla respirazione diaframmatica (addominale). A causa della crescente debolezza generale o di ripetute infezioni respiratorie la prognosi è negativa.
Molte cose possono essere fatte per sostenere lo sviluppo cognitivo ed emozionale del bambino affetto da SMA1. Palloncini e piume usati come giocattoli consentono al piccolo di avere una sensazione di indipendenza e di riuscita. I giochi che implicano raggiungimento, allungamento e movimento sono una forma di fisioterapia che può rivelarsi di grande aiuto. Spesso le secrezioni o i muchi non possono essere eliminati con misure non invasive e si deve quindi ricorrere ad apparecchi per l’aspirazione. L’idroterapia può essere di grande aiuto poiché il galleggiamento nell’acqua consente il movimento delle braccia e delle gambe, ma bisogna evitare che dell’acqua arrivi nei polmoni dei bambini. È opportuno servirsi dei passeggini posturali appositamente attrezzati, forniti dalla ASL previa richiesta di un medico di una struttura pubblica o del neuropsichiatra della ASL stessa. La fornitura di un passeggino posturale attrezzato è un diritto del bambino.
Il cibo può andare di traverso, nella laringe, talvolta anche con la saliva. Le opzioni di alimentazione includono: (1) Sondino naso-gastrico e (2) PEG, una piccola operazione chirurgica che inserisce un sondino o un “bottoncino” direttamente nello stomaco. Sarà necessario monitorare la difficoltà respiratoria misurando il livello di ossigeno, per ravvisare l’eventuale necessità di apporto di ossigeno esterno. Lo strumento necessario per tale misurazione è chiamato ossimetro o pulsi-ossimetro.
Quando insorgono insufficienze respiratorie si ricorre alla ventilazione, per la quale vi sono diverse opzioni: Bi-Pap (Pressione Aerea Positiva a due fasi) e, per la ventilazione di lungo periodo, la tracheotomia e il ventilatore meccanico. I genitori di un bambino affetto da SMA 1 devono essere pronti a fare delle scelte difficili e impegnative. È fondamentale prevenire gli eventi (probabili crisi respiratorie), arrivando il più possibile preparati e informati, anche riguardo ai diritti relativi a scelte di vita per il proprio bambino.
Considerazioni sui vari tipi di SMA e la gestione
Nella diagnosi del tipo II della malattia, la SMA è formulata tipicamente entro i due anni di età, con diagnosi tra i 6 e i 18 mesi. I bambini con SMA di tipo II mostrano una generalizzata debolezza dei muscoli, ma possono restare seduti senza supporto; potrebbero non essere in grado di stare in piedi autonomamente e potrebbero necessitare di tutori o supporti. Con l’aumento del peso e della debolezza, potrebbero usare una sedia a rotelle. Una buona condizione del sistema respiratorio è fondamentale per evitare insufficienze o infezioni polmonari. La scoliosi può svilupparsi durante l’infanzia e contratture articolari possono limitare i movimenti.
Le persone con SMA sono spesso di intelligenza superiore alla media e possono sviluppare notevoli talenti. La diagnosi del tipo III, nota anche come malattia di Kugelberg-Welander, è variabile dall’età infantile fino all’adolescenza. Tutti i pazienti sono in grado di deambulare autonomamente e, in genere, non perdono questa abilità nell’età adulta; tuttavia, possono emergere difficoltà con il tempo. L’uso di deambulatori o corsetti può essere consigliato. Il monitoraggio della famiglia deve essere continuo per intervenire subito sui problemi, tra cui la curvatura della schiena. Anche i muscoli toracici sono colpiti e una dieta ed esercizio costante sono consigliati per evitare complicazioni respiratorie.
Nella forma adulta, la SMA si manifesta tipicamente dopo i 35 anni e rientra anche nella cosiddetta SMA adulta o sindrome di Kennedy. Questi pazienti sono per lo più uomini, con potenziali cambiamenti di breast tissue (ginecomastia) e coinvolgimento dei muscoli facciali e della lingua. In ambito diagnostico, la SMA può essere confermata da test genetico. La gestione domanda un team interdisciplinare: neurologo/neuropediatra, pneumologo, ortopedico, fisioterapisti, logopedisti, terapisti occupazionali, nutrizionisti e altri specialisti. Un aspetto chiave è la valutazione della funzione respiratoria durante il sonno mediante polisonnografia e l’eventuale avvio di ventilazione domiciliare, spesso BiPAP.
SMARD1 (atrofia muscolare spinale con distress respiratorio di tipo 1)
La SMARD1 è una patologia neuromuscolare estremamente rara, caratterizzata da paralisi dei muscoli del diaframma e da debolezza muscolare generalizzata. Si manifesta tra due e sei mesi di vita, con ritardo di crescita fetale, prematurità, pianto debole e deformità dei piedi. È causata da mutazioni del gene IGHMBP2 ed è trasmessa con modalità autosomica recessiva. Attualmente la cura è di supporto, soprattutto per la perdita di autonomia respiratoria, ma non esiste una terapia efficace nel prevenire il carattere degenerativo della malattia. Una terapia genica che raggiunga i motoneuroni del midollo spinale potrebbe rappresentare un approccio ideale, con studi preclinici che mostrano promettenti risultati.
La ricerca recente ha dimostrato, in modelli murini e cellulari umani, che l’uso di vettori Adeno-Associati (AAV9) per veicolare IGHMBP2 non mutato può migliorare marcatamente le funzioni motorie e la fisiologia neuromuscolare, aumentando notevolmente la sopravvivenza nel modello animale. Commentando i ricercatori, Stefania Corti sottolinea che questi dati di base e preclinici potrebbero essere trasferiti in terapie sperimentali per pazienti affetti da SMARD1, confermando la fattibilità di una terapia basata su virus Adeno-Associati per malattie del motoneurone genetiche. La ricerca è stata sostenuta dal Ministero della Salute nell’ambito di un progetto per giovani ricercatori.
Implicazioni pratiche per famiglie e operatori sanitari
La gestione di SMA e SMARD1 richiede interventi coordinati tra medici specialisti e professionisti della riabilitazione, della nutrizione e del supporto psicologico. È importante il coinvolgimento della famiglia e il supporto di associazioni di pazienti. L’accesso a terapie innovative e a dispositivi di assistenza respiratoria, alimentare e posturale può migliorare significativamente la qualità di vita e la prognosi, specialmente nella SMA di tipo I e SMARD1.
SMA, la speranza dalla terapia genica
Raccomandazioni di supporto e informazione
Per ulteriori informazioni sulla SMA, centri specializzati e reti europee, è utile rivolgersi a riferimenti ufficiali e a reti di esperti. L’attenzione va posta anche sul monitoraggio delle funzioni vitali, sull’uso appropriato di dispositivi di ventilazione e su programmi di fisioterapia e riabilitazione adeguati alle esigenze del paziente. In caso di SMARD1, la direzione terapeutica resta dominata dal supporto e dalla ricerca clinica, con sperimentazioni che potrebbero offrire nuove prospettive future.
tags: #atrofia #muscolare #spinale #blocco #respiratorio